Come noto, si tratta del più grande palazzo del Centro storico di Savona, fatto costruire nel 1495 dal cardinale savonese Giuliano della Rovere (futuro Papa Giulio II) su progetto del celebre architetto fiorentino Giuliano da Sangallo, palazzo che costituisce un unicum per l'intera Liguria.

Il palazzo, viene poi terminato nel Cinquecento ma in una misura molto limitata rispetto al progetto iniziale.

L'avvio ai lavori è dato il 4 febbraio del 1495 sotto la sovraintendenza di Urbano Vegerio, suo procuratore; nel 1496 vengono acquistate alcune abitazioni circostanti per estendere il palazzo, che tuttavia resterà incompleto Il progetto è del fiorentino Giuliano Da Sangallo, magister petrarum et picator, coadiuvato da Matteo De Bixono, magister picator sive picha pietra. Nel 1500 a Giuliano da Sangallo e al nipote Bernardo gli Anziani della città accordano la cittadinanza savonese in benemerenza del progetto. Il celebre architetto (1445-1516) costruì, per Lorenzo il Magnifico, le ville fiorentine di Poggio Imperiale e di Poggio a Caiano. Oltre vari edifici a Roma e a Perugia.

Fra gli altri, alloggiò in questo palazzo la regina di Spagna Germana di Foix, moglie di Ferdinando V (che fu ospitato nel Castello Nuovo), dal 26 giugno 1507 (in occasione del vertice europeo).

Nel 1673 il Palazzo viene trasformato in convento dalla Clarisse che ne diventano proprietarie. All'interno dell'edificio, con impianto a corte di tipo toscano e con facciata a ordini sovrapposti, viene aggiunta la cappella, manomessa all'inizio dell'Ottocento. In questo periodo infatti il Palazzo diventa sede della Prefettura Napoleonica. Nell'antica cappella, ora adibita ad aula del Tribunale, si può osservare un affresco di Paolo Gerolamo Brusco raffigurante L'Apoteosi di Napoleone, mentre in fondo alla corte si trovano affreschi di Ottavio Semino.

Il palazzo venne trasformato nel 1871 con l’apertura di botteghe al piano terra, deturpazione questa almeno eliminata nei recenti restauri.

E’ pertanto difficile ricostruire il cortile e la facciata originaria prevista su via dei Nattoni (via Pia), che il progetto pretendeva enorme, sviluppata per nove campate.

Oggi ne resta un vestibolo d’ingresso con volta a botte eseguita a getto, decorata con gli stessi tondi, “all’antica”, sperimentati dal Sangallo per la sua casa a Firenze e poi da lui replicati nella villa medicea di Poggio a Caiano. Simile a questa è la volta a botte di un minore ambiente al piano terreno sul lato opposto,che si può pensare fosse una cappella. Esso si trova quasi di fronte al punto della cappella quattrocentesca di Sisto IV.

Superiormente in questo angolo del palazzo si notano uno stemma posto in chiave di volta, un portale, una più interessante scala a chiocciola che indicano che qui sarebbe dovuto essere l’appartamento privato di Giuliano della Rovere.

Il palazzo, per la presenza di tale ipotetica cappella e per le grandiose dimensioni di cui parla Vasari nella vita di Giuliano da Sangallo, per la grandiosità in cui era stato concepito dal proprietari, voleva essere la risposta al palazzo costruito dal cugino Raffaele Riario iniziato nel 1481 a Roma, palazzo per il quale era stata demolita l’antica chiesa di San Lorenzo in Damaso.